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硫酸鈣基骨缺損修復(fù)材料制備技術(shù)

編號(hào)：

名稱： 硫酸鈣基骨缺損修復(fù)材料制備技術(shù)

領(lǐng)域： 生物醫(yī)用

成果形式：

投資額： 萬(wàn)

案例數(shù)： 5家以上

技術(shù)階段： 小批量階段

合作方式： 技術(shù)轉(zhuǎn)讓,技術(shù)入股

方案詳述

骨缺損是臨床常見(jiàn)的病癥，感染、腫瘤、創(chuàng)傷、骨髓炎手術(shù)清創(chuàng)，以及各種先天性疾病是導(dǎo)致骨缺損的主要原因。為避免影響骨骼穩(wěn)定性及防止病理性骨折，需要對(duì)骨缺損進(jìn)行修復(fù)，臨床上修復(fù)骨缺損的方法有骨移植、人工骨、骨組織工程等。

自體骨是傳統(tǒng)的也是目前最有效的骨移植材料，與其他骨移植材料相比，自體骨具有生物相容性好，成骨能力強(qiáng)，骨誘導(dǎo)活性高等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床最常用的治療骨缺損的材料。但自體骨也存在一定的缺點(diǎn)：額外增加手術(shù)創(chuàng)傷和手術(shù)時(shí)間，可供骨源有限，移植骨的形態(tài)、大小等方面不易滿足要求，取骨區(qū)常出現(xiàn)感染、疼痛等并發(fā)癥。因此，選擇合適的骨替代物成為必然。

相較于自體骨移植，異體骨移植具有使用方便，來(lái)源相對(duì)豐富，骨細(xì)胞經(jīng)處理后已被滅活，免疫原性低，可以提供結(jié)構(gòu)支持等諸多優(yōu)點(diǎn)。臨床上多采用凍干、輻照或化學(xué)處理降低免疫原性，少見(jiàn)明顯的排斥反應(yīng)。但異體骨存在可能引起血源性疾病傳播及引起免疫反應(yīng)干擾骨愈合等缺點(diǎn)；另外同種異體骨僅有骨傳導(dǎo)作用而無(wú)骨誘導(dǎo)作用，移植術(shù)后骨折愈合可能相對(duì)較慢。

研究各類人工植骨替代材料，以克服自體或異體骨固有的缺點(diǎn)，是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。理想植骨材料應(yīng)該具有以下特點(diǎn)：良好的生物相容性；生物可吸收性；骨傳導(dǎo)性；骨誘導(dǎo)性；結(jié)構(gòu)與骨相似并且性價(jià)比高；易于操作等。臨床現(xiàn)在常用的人工骨材料由各類骨水泥、生物陶瓷、組織化人工骨等。

其中，作為目前臨床常用的一類人工骨材料——硫酸鈣被用于骨缺損處的填充和修復(fù)已有100多年的歷史。硫酸鈣的生物細(xì)胞相容性和用作骨組織工程支架材料的可行性已被大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)。普通硫酸鈣制備的植入材料有較大的缺陷，如材料的無(wú)菌性、熱穩(wěn)定性、吸收速度等都難以控制。美國(guó)Wright醫(yī)療器械技術(shù)公司與美國(guó)石膏公司合作，通過(guò)控制半水硫酸鈣晶體的形態(tài)和大小，進(jìn)而控制硫酸鈣的降解速率，成功的研制出一種用于骨缺損修復(fù)的新型醫(yī)用硫酸鈣。目前，硫酸鈣具有骨傳導(dǎo)作用、促進(jìn)血管和成骨細(xì)胞的長(zhǎng)入已得到普遍認(rèn)可。硫酸鈣可能具有骨細(xì)胞誘導(dǎo)作用，其誘導(dǎo)機(jī)制與硫酸鈣溶解過(guò)程中導(dǎo)致局部微環(huán)境pH值下降有關(guān)。

1892年， Dreesman 首次將硫酸鈣骨支架材料應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)填充骨組織缺損。1961年 Peltier 報(bào)道用硫酸鈣骨支架材料填充骨缺損并成功的治療了20例骨囊腫和骨髓炎患者，表明硫酸鈣骨支架材料不僅具有優(yōu)良的組織細(xì)胞相容性，而且不會(huì)對(duì)有感染的骨組織缺損產(chǎn)生不利影響。1995年，美國(guó)Wright醫(yī)療器械公司通過(guò)控制α-半水硫酸鈣化合物晶粒的大小和形狀，成功研制了醫(yī)用外科級(jí)硫酸鈣骨支架材料Osteoset，該產(chǎn)品為晶體大小和形狀一致性的醫(yī)用外科級(jí)α-半水硫酸鈣，具有可控制的降解率，降解周期與骨組織的生長(zhǎng)相一致的特點(diǎn)。該產(chǎn)品Osteoset已于1996年6月得到美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，同年獲得了歐洲CE標(biāo)志。此后，這種材料已被上萬(wàn)的臨床病例所驗(yàn)證，結(jié)果表明硫酸鈣骨支架材料是安全和有效的骨組織工程支架材料。隨后，英國(guó)和德國(guó)也相繼成功研制出商業(yè)化的硫酸鈣骨支架材料Encore、Stimulan和Surgiplaster。在此基礎(chǔ)上，美國(guó)Wright醫(yī)療器械公司又成功研制出了用于微創(chuàng)的可注射性的硫酸鈣骨支架材料，該材料與Osteoset原料一樣，其不同之處是可注射性的硫酸鈣可以在手術(shù)過(guò)程中將α-半水硫酸鈣粉末與相應(yīng)的固化液調(diào)和成糊狀，注射入骨缺損區(qū)域，大約5分鐘后開(kāi)始固化，更便于臨床的操作。

作為最早使用的骨組織修復(fù)材料，硫酸鈣材料具有以下應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：

㈠．生物細(xì)胞相容性。按照ASTM的相關(guān)規(guī)定，對(duì)醫(yī)用外科級(jí)硫酸鈣的細(xì)胞毒性、系統(tǒng)毒性、遺傳毒性、植入試驗(yàn)、敏感性和皮內(nèi)反應(yīng)等，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均滿足醫(yī)用外科級(jí)要求。進(jìn)行的動(dòng)物植入實(shí)驗(yàn)和臨床治療效果也表明：醫(yī)用外科級(jí)硫酸鈣對(duì)正常的生命代謝過(guò)程不產(chǎn)生影響，具有優(yōu)良的生物細(xì)胞相容性。

㈡．生物可降解吸收性。由于普通硫酸鈣純度低、晶體形貌和晶體結(jié)構(gòu)不均勻，使得普通硫酸鈣降解吸收速度不一致，不適合作為生物材料。醫(yī)用外科級(jí)硫酸鈣的晶體為特定尺寸、形狀及結(jié)構(gòu)，因此它具有比較恒定的降解吸收速度，可作為骨缺損修復(fù)材料。

㈢．骨組織傳導(dǎo)性。以往的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，將硫酸鈣作為骨組織缺損的填充修復(fù)材料，可被生物體降解并吸收掉，而且骨組織缺損的邊緣部分能夠再生出新的骨組織，且也能夠修復(fù)其與軟組織之間的間隙。大量的研究表明，硫酸鈣可加速骨細(xì)胞鈣化和骨組織的形成。

㈣．機(jī)械性能好。醫(yī)用外科級(jí)硫酸鈣具有穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)，使得新的骨組織能夠按照此結(jié)構(gòu)進(jìn)行生長(zhǎng)，并盡可能地使新生骨組織與正常骨組織的質(zhì)地、強(qiáng)度和外形相似。

此外，研究也表明醫(yī)用外科級(jí)硫酸鈣屬于骨傳導(dǎo)性材料，植入生物體內(nèi)后，能重塑骨組織的外形輪廓，阻礙軟組織的長(zhǎng)入，它為成骨細(xì)胞和血管的長(zhǎng)入提供了細(xì)胞外基質(zhì)。

基于以上內(nèi)容，作為骨缺損修復(fù)用材料，硫酸鈣具有優(yōu)異的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)以及龐大的市場(chǎng)前景。

本研究團(tuán)隊(duì)在多年研究的基礎(chǔ)上，已開(kāi)發(fā)出多種硫酸鈣基骨缺損修復(fù)產(chǎn)品，其性能經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，性能優(yōu)于同類國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品。

技術(shù)優(yōu)勢(shì)

作為骨缺損修復(fù)用硫酸鈣最早及最成熟的生產(chǎn)廠家——美國(guó)WRIGHT公司生產(chǎn)的硫酸鈣人工骨OsteosetTM 于1995年通過(guò)了ISO10993、USP、ASIM的生物相容性標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)；并于1996年6月通過(guò)了美國(guó)FDA和歐洲CE標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證，準(zhǔn)其可作為長(zhǎng)期外科植入物在臨床上使用。目前國(guó)內(nèi)骨修復(fù)用硫酸鈣基本是采用美國(guó)WRIGHT公司的產(chǎn)品。

針對(duì)美國(guó)WRIGHT公司的硫酸鈣產(chǎn)品，本課題組自制硫酸鈣產(chǎn)品進(jìn)行了以下性能對(duì)比及相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

1. 微觀形貌對(duì)比

圖1 自制硫酸鈣（上）與WRIGHT硫酸鈣（下）微觀形貌

圖1所示為課題組自制硫酸鈣與美國(guó)WRIGHT公司的硫酸鈣產(chǎn)品的微觀形貌對(duì)比圖。由圖可以看出，自制硫酸鈣與WRIGHT商品硫酸鈣結(jié)構(gòu)類似，均呈短棒狀結(jié)構(gòu)，且自制硫酸鈣晶粒略大于WRIGHT商品硫酸鈣。

圖2自制硫酸鈣（上）與WRIGHT硫酸鈣（下）宏觀形貌

圖2 所示為自制硫酸鈣與WRIGHT商品硫酸鈣的宏觀形貌圖，由圖可知，二者結(jié)構(gòu)類似，均由硫酸鈣晶粒緊密排列構(gòu)成，且課題組自制硫酸鈣通過(guò)造孔方法可以制備出與WRIGHT商品硫酸鈣類似的孔徑約10μm的微孔結(jié)構(gòu)。

2. 成分對(duì)比

圖3所示為自制硫酸鈣與WRIGHT商品硫酸鈣的能譜分析結(jié)果。由圖可知，自制硫酸鈣與WRIGHT商品硫酸鈣的主要成分均由O、S、Ca構(gòu)成，且其原子比例符合CaSO₄的原子比。兩種材料均測(cè)定了金屬Al含量，由結(jié)果也可以看出自制硫酸鈣中Al的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.67%，WRIGHT商品硫酸鈣中Al的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.83%，二者均符合生物醫(yī)用植入材料相關(guān)要求。

圖3自制硫酸鈣（上）與WRIGHT硫酸鈣（下）能譜分析結(jié)果

圖4所示的X-射線衍射分析結(jié)果同樣能夠表明，自制硫酸鈣與WRIGHT商品硫酸鈣的成分類似，相結(jié)構(gòu)類似，均由CaSO₄組成。

圖4自制硫酸鈣（上）與WRIGHT硫酸鈣（下）XRD分析結(jié)果

3. 降解性能分析

由于硫酸鈣自身特性，其在生物體內(nèi)降解較快，臨床應(yīng)用表明WRIGHT商品硫酸鈣在人體內(nèi)約在4-6周內(nèi)會(huì)完全降解，針對(duì)臨床應(yīng)用要求，此降解速率稍過(guò)迅速。通過(guò)進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)，如圖5所示的結(jié)果表明，在體外環(huán)境，WRIGHT商品硫酸鈣約在40天左右完全降解，而自制硫酸其完全降解周期能延長(zhǎng)到49天。這與我們制備過(guò)程中調(diào)控硫酸鈣的晶粒結(jié)構(gòu)有關(guān)。較慢的降解速率，也使自制硫酸鈣具有更大的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

圖5自制硫酸鈣與WRIGHT硫酸鈣體外降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖6-9為進(jìn)行的自制硫酸鈣與空白對(duì)照組兔子股骨植入實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖6所示為實(shí)驗(yàn)進(jìn)行圖以及植入當(dāng)天X射線檢查結(jié)果圖。由圖可以看到實(shí)驗(yàn)樣品植入部位以及空白對(duì)照動(dòng)物斷骨模型。

圖7所示為自制硫酸鈣組與空白對(duì)照組植入4周X射線檢查結(jié)果圖。由圖可以看出，植入組硫酸鈣材料完全降解，骨缺損區(qū)連續(xù)骨痂形成，骨痂密度影稍低于正常，髓腔未通。而空白對(duì)照組骨缺損端有少許骨膜反應(yīng)，斷端部位整齊，兩端骨髓腔均未封閉。

圖8所示為自制硫酸鈣組與空白對(duì)照組植入8周X射線檢查結(jié)果圖。由圖可知，植入硫酸鈣材料組骨缺損區(qū)形成連續(xù)性皮質(zhì)骨，髓腔再通，已修復(fù)皮質(zhì)骨密度影接近于正常皮質(zhì)骨。空白對(duì)照組骨缺損斷端銳利、整齊，骨膜反應(yīng)消失，兩端髓腔封閉，骨缺損未見(jiàn)愈合。

圖9所示為實(shí)驗(yàn)進(jìn)行8周后植入股骨部位取出光學(xué)觀察圖。由圖可以看出，硫酸鈣材料植入組骨缺損遠(yuǎn)、近端連續(xù)性骨組織相連，兩端骨膜反應(yīng)形成骨性突起，骨痂處于塑形階段。空白對(duì)照組兩端骨髓腔由纖維組織完全封閉，骨缺損未見(jiàn)愈合。

由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以得出結(jié)論，本課題組自制硫酸鈣具有優(yōu)異的骨缺損修復(fù)能力。